王皓毅对话郝景芳：基因编辑在有生之年能否实现？| 红杉爱科学

红杉汇X折叠宇宙上一期，我们通过曾毅教授和郝景芳的对谈了解了现今已经大众化的人工智能，知道了更多关于人工智能和类脑研究的秘密。这一期，我们依旧从大家有所熟悉且普遍关注的话题入手，来看看“基因编辑”世界的真相。
就在不久前，2020年诺贝尔化学奖授予法国科学家埃曼纽尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)和美国科学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer A.Doudna)，以表彰她们在基因编辑技术方面的贡献。诺贝尔化学委员会主席Claes Gustafsson说：“基因工具有着巨大的力量，它影响着我们所有人。它不仅彻底改变了基础科学，而且导致了创新作物，并将导致突破性的新医学疗法。”
为此，我们来到了中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室，与基因工程技术研究组组长王皓毅老师聊一聊基因工程的技术研究，以及如何应用这些技术来治疗疾病。

基因编辑就像我们编辑word那么简单吗？

王皓毅：我们其实每个人都是由细胞组成的，有非常多的细胞，有各种类型的皮肤细胞、神经细胞、肌肉细胞，除了红血球和血小板之外，几乎所有细胞都有一个细胞核。细胞核里面装了46条染色体，其中父母各给一半，染色体上缠绕着的就是DNA分子。到了分子层面，它就是一个很长的DNA链，可以拆成很细的纤维。在这种多层的折叠之后，就可以产生一个在显微镜下能见到的染色体。
DNA是由4个不同的分子排列组合组成的，我们命名为ATGC四个字母。如果把每个细胞的细胞核里的DNA抻直，然后读取上面的信息，那么就可以知道整个46条染色体上面的所有的字母的顺序，就是我们的基因组，加起来有30亿个字母，便是基因测序。
而基因编辑则是人工设计一个蛋白质，让蛋白质进入到细胞的细胞核里去。精确地找到这30亿个字母里的某一段话，改掉一个字母或者改掉一段话或者插入一段话。看起来，和文本编辑很像，但基因编辑的是一个分子尺度。
然而，我们现在对于人类基因组的这个文本的理解是非常粗浅的，至少还在一个初级阶段，甚至现在都无法100%的准确的告诉你有多少个基因。
郝景芳：也就是说，DNA上的碱基就是字母，基因就是单词，30亿个字母排成了2到3万段有意义的话，但是我们现在还没读出来这两三万句话分别都是什么意思。
王皓毅：目前的科研已经做了很多的工作，但是离理解整本书的深意还有很大差距。另外一个就是真正编码所谓蛋白质的这部分基因，只占了1.5%。就是30亿个字母里的1.5%之外，有大量的片段是连功能都还不确定的。所以，现今技术真正把它应用到具体的疾病治疗或者具体的场景并不是那么容易，它还需要很多的相应的研究。

基因编辑技术到底如何？

郝景芳：如果我们真的破解了30亿个字母的奥秘，那么就像改写一本书一样简单的改写自己，想来这简直是造物主的特权，到时候要怎么应用它可就是一个非常大的课题了。在此之前，我们还是先说一点现实中的应用，揭开基因编辑技术的神秘面纱，也用科学为大家讲一讲这项技术。
王皓毅：现在的科学技术进步很快，几乎整个科研领域都在广泛应用的是理解基因功能。举个例子，还是这本书，我完全不懂里面的这段话什么意思，最简单的方法就是我把这句话改了，我看看会产生什么影响，那么反推过来我们就能知道这句话是什么意思了。所以基因编辑在基础的生物学研究领域是一个无比重要的工具。我可以把一个肿瘤细胞的某个基因改掉，知道它对某一种药物耐药，那么我可以把我怀疑的那个基因修改，看它是不是就不耐药了，这样就可以找到一些新的治疗办法。
到了应用层面，一个最直观的就是基因编辑改造农作物或牲畜。现在日本的基因编辑作物已经上市了，美国的农业部也明确说明基因编辑食物是不受监管的，与普通育种一样来进行评审。所以基因编辑是一个在几乎所有的学术界里非常安全，还可以极大提高我们育种生产性状的技术。之前我们编辑了一个猪的非编码区，就是一个中间的字母而非画编码蛋白的地方，就可以使猪的生长提速大概20-30%，且它肉的质量和原来比是没有区别的。

基因编辑生殖细胞为什么应当审慎对待？

王皓毅：因为基因改造的是影响发育的基因，所以基因编辑都是从胚胎早期开始动手。哺乳动物是从精卵结合开始孕育了生命，这其中每一次细胞分裂，DNA都复制一次，就是原封不动抄写30亿个字母，所以如果受精卵的时候改写了基因，那么后面的复制版本都是被修改过的。所以有些先天性遗传性疾病如果在刚开始受精卵的时候就修改了基因，那么生出来的时候可能就会不再有遗传性。但是现在基因编辑的精确度和潜在风险还没有到准备好了的时候。对于动物来说，5个里面有2个能用就可以了，剩下的猪大不了就不要了，但是人不可以，如果5个孩子生出来，只有2个成功了，其他3个因为不够精确还是有疾病，这怎么办。
王皓毅：《千钧一发》这个电影的英文片名Gattaca就是ADGC组成的，里面讲的就是未来社会人们可以改造、编辑基因，创造完美的婴儿，然后造成了社会的不平等。而且，“好”的定义是什么，这个很难标准化。尤其是我们刚才说的最基础的这本书我们还没有读懂，那怎么把书的内容改得更好？改一段话，就会改变整本书的内容，那么在这内容里面会衍生不同的解读。
更重要的一点是，每个人的这本书都不一样，30亿个字母有比如0.1%或者0.01%的序列是不一样的，那么如果改掉这句话，在你这本书里是让你长高，那么不一定在另一本书里也是同样的效果，副作用也不一定一样。
郝景芳：实际上这个人的基因的作用有可能不是对所有人都一样。
王皓毅：任何一个基因的特定基因型或者一个特定的基因修改，在不同的遗传背景下肯定都是不一样的。因为基因的作用永远不是单独发挥作用的，他是跟另外的2万个基因互相组合而成的一个复杂的网络，所以你动一个，就是牵一发而动全身。
这是个体的差异，但是个体之间的共同，比如说智商，能不能调呢？决定智商的可能有上千个基因，如果想要调就得做一个群体的研究，找到一个相关性。比如说高智商的孩子基因位点是个A，然后相对低智商的孩子基因位点是个T，这就是一个相关性，但是我们还得先证明一个因果关系。这还只是智商的一个点，这之外还有很多其他的比如情绪，比如社会行为，等很多因素。所以哪怕有一天你能把T改成A，可能他的智商测验是高了几个点，且不说这个都不一定确定。即便如此，我们也不知道会不会因此改变其他性格。
首先，现在最基本的技术成熟度是不够的。必须是说我只改这句话的字母，不改任何这本书的30亿的其他地方，且在所有的细胞里都能做到这一点，才算精确。第二个最根本的是我们不知道改动这一个字母对整本书是什么含义。所以哪怕我们能够在技术上完美的改动，但仍然会存在着在另外一本书的背景下所引发的不确定性。第三个点，哪怕解决了科学和技术的壁垒，我们到底有没有权利为下一代做决定去修改呢？

郝景芳：那假如说未来可遗传编辑变得可控有效，这个基因编辑技术也越来越精确了，我们可不可以只改动那些精确了解的疾病，不改那些未知的？
王皓毅：这样的话，基因编辑还得有两个核心概念需要区分开来，一个是可遗传和不可遗传，第二个是治疗还是增强。
其实现在科学界和伦理界都在讨论，关于增强还是治疗目前对于疾病，WHO就有一些分类。比如一些极度危重的就可以和色弱色盲区分开来。当然，我们一直强调的是这不只是科学的事情，因为一旦批准了某一类编辑，那就是从根本上改变人的基因频率，影响的就是他一代一代的人。这个就会引发一系列问题，比如国家或者种族的联姻等等。所以这个问题需要整个人类社会的探讨，对到底哪些情况下我们认为是应该进行基因编辑，需要有一个明确定论。

郝景芳：这的确是一个需要长远考虑的话题，因为它涉及到全人类。
王皓毅：的确是一个很严肃的现实问题，也是为什么现在很多学术权威团队，还有世界卫生组织都在积极地制定相关建议和规范。当然，基因编辑也已经在慢慢改善我们的生活，它已经可以精确育种，提高水稻产量，改良牲畜生长性状。在遗传疾病的体细胞治疗里，只要在现有的临床试验框架下符合手续下，国内外的医疗团队也是积极在实现的。总之，对于同一个技术，不同应用的门槛也是不一样的。

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